Схема процесса подготовки производства лекарств ADC
Согласно последним данным о глобальном бремени рака за 2020 год, опубликованным Международным агентством по изучению рака (IARC) Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), Китай стал настоящей «раковой страной».
В 2020 году в мире возникнет 19,29 миллиона новых случаев рака, из которых 4,57 миллиона будут новыми онкологическими больными в Китае, причем 2,48 миллиона мужчин и 2,09 миллиона женщин, что составит 23,7% глобального бремени рака, а число новых случаев рака намного превышает число новых случаев рака в остальном мире. В 2020 году во всем мире было зарегистрировано 9,96 миллиона случаев смерти от рака, из которых 3.00 миллиона смертей пришлось на Китай, причем 1,82 миллиона мужчин и 1,18 миллиона женщин, что составляет 30% глобальных случаев смерти от рака.
По прогнозам, в 2040 году бремя рака увеличится на 50% по сравнению с 2020 годом во всем мире, а число новых случаев рака достигнет почти 30 миллионов из-за растущего старения населения.
Учитывая такое большое количество заболеваемости и смертности, остро необходима разработка эффективных противоопухолевых препаратов, которые могут улучшить текущий этап лечения опухолей, а также продлить выживаемость пациентов и в настоящее время стала одной из основных целей разработчиков новых лекарств во всем мире. За последние десятилетия таргетная терапия привлекла все большее внимание исследователей из-за ее контролируемой эффективности и безопасности лечения. Антитела естественным образом присутствуют в иммунной системе организма, и препараты на основе антител естественным образом стали одной из горячих точек исследований. Судя по списку мировых продаж лекарств в последние годы, препараты, связанные с антителами, развиваются чрезвычайно быстро, демонстрируя хорошие рыночные перспективы.
Связанный с антителами препарат (ADC) — это новый тип высокоэффективного биофармацевтического препарата, который связывает антитела с биологически активными низкомолекулярными цитотоксическими нагрузками через линкеры. Это один из наиболее быстро развивающихся классов препаратов в онкологии в последние годы, а в настоящее время он стал горячее направление в исследованиях и разработке противоопухолевых препаратов, открывающее новую главу в лечении опухолей.
Среди них антитела способны распознавать опухолевые антигены с высокой специфичностью, и после внутривенного введения препараты распределяются по опухолевым тканям через кровообращение и связываются с поверхностными антигенами опухоли. Комплексы ADC и антигенов подвергаются эндоцитозу, интернализуя низкомолекулярную цитотоксическую нагрузку, которую они образуют. переносятся в опухолевые клетки, транспортируются в лизосомы для высвобождения в высокоэффективной и активной форме, которая индуцирует апоптоз раковых клеток посредством повреждения ДНК или ингибирования синтеза микротрубочек. Благодаря двойному преимуществу, заключающемуся в высокой направленности препаратов моноклональных антител и высокой активности цитотоксичности в опухолевых тканях, препараты ADC могут эффективно убивать и повреждать опухолевые клетки с меньшими побочными эффектами, чем химиотерапевтические препараты, и с большей эффективностью, чем традиционные противоопухолевые препараты на основе антител, что В последние годы это горячая точка исследований и разработок инновационных противоопухолевых лекарств.
Процесс производства препаратов ADC
Процесс производства и подготовки ADC сложен, в зависимости от различных методов и процессов связывания общий процесс можно грубо разделить на три этапа: производство моноклональных антител, производство цитотоксических препаратов/линкера и производство исходного раствора и препарата ADC.
Производство моноклональных антител. Молекулы антител являются основными компонентами препаратов ADC, и их активность имеет решающее значение для эффективности препарата. В процессе производства молекулу антитела сначала необходимо активировать. Химические методы, такие как использование активаторов (например, сульфонатов) или методы инженерии рекомбинантных антител, обычно используются для связывания конкретных функциональных групп молекулы антитела с линкерами или токсинами. Молекула активированного антитела обладает более высокой реактивностью и может специфически связываться с целевым антигеном.
Цитотоксические препараты/производство линкера. Соединение линкер-токсина с антителом является одним из ключевых этапов приготовления препаратов ADC. Линкер — это химическое вещество, которое соединяет антитело с молекулой токсина, обычно это соединение с высоким сродством, высокой стабильностью и низкой токсичностью. Молекула токсина используется для уничтожения клетки-мишени или подавления ее роста. Благодаря мостиковой роли линкера молекулы антитела и токсина соединяются, образуя активный ингредиент препарата ADC. Стратегия и процесс реакции связывания, определяющие ключевые показатели качества, такие как количество лекарственного средства и способ распределения лекарственного средства, напрямую связаны с эффективностью и безопасностью препаратов ADC. Идеальная стратегия или технология связывания ADC должна иметь следующие характеристики: A. Химические связи или группы в связывающей части антитела и небольшой молекулы должны быть достаточно стабильными, чтобы гарантировать их стабильность в системе кровообращения; Б. Сайт связывания не будет влиять на функцию антитела, в частности, на специфичность и высокую аффинность связывания с целевым антигеном; C. Реакция, участвующая в процессе связывания, должна быть достаточно селективной и реактивной, и в то же время должно быть легко контролировать загрузку лекарственного средства и распределение загрузки лекарственного средства.
Современные технологии сопряжения АЦП можно в целом разделить на две категории. Одним из них является технология связывания (несайт-специфическое связывание), опосредованная использованием природных реакционноспособных аминокислотных остатков в последовательности антитела (например, аминогруппы боковой цепи поверхностного лизина и резервной группы межцепочечной дисульфидной связи). сокращение), которое применяется в 13 видах препаратов ADC, имеющихся в настоящее время на рынке; Другой тип технологии связывания заключается во введении реактивной группы в определенный участок антитела посредством химической модификации, технологии генной инженерии или модификации ферментов, а затем в сочетании с небольшой молекулой токсина для реализации технологии сайт-специфического связывания (целевое связывание). . Такие методы включают вставку искусственно созданного сайта цистеина, вставку сайта неприродной аминокислоты, опосредованное ферментом и N-гликозилированием связывание и так далее.
Производство запасов и препаратов ADC. Последним этапом приготовления препаратов ADC является производство запасов и препаратов ADC. На этапе очистки удаляются несвязанные молекулы антител, линкера и токсина, а также примеси и побочные продукты, образующиеся в процессе реакции. В процессе очистки обычно используются различные хроматографические методы (например, гель-хроматография, ионообменная хроматография и т.д.) и методы фильтрации (например, ультрафильтрация, нанофильтрация и т.д.). После очистки требуемый препарат ADC характеризуется высокой чистотой и низким содержанием примесей и может удовлетворить потребности клинического лечения.
Как видно из технологической схемы производства и приготовления препарата ADC, будь то приготовление моноклональных антител, соединение загрузок или производство исходных растворов и приготовления ADC, все они должны быть дополнены технологией мембранной фильтрации ( осветление ферментационных бульонов, замена буфера, ультрафильтрация, асептическая фильтрация и др.).
Guidling Technology — национальное высокотехнологичное предприятие, специализирующееся на биофармацевтических препаратах, культурах клеток, очистке и концентрации биомедицинских препаратов, диагностике и промышленных жидкостях. Мы успешно разработали центробежные фильтрующие устройства, кассеты для ультрафильтрации и микрофильтрации, вирусный фильтр, систему TFF, глубинный фильтр, полое волокно и т. д., которые полностью соответствуют сценариям применения биофармацевтических препаратов, клеточных культур и т. д. Наши мембраны и мембранные фильтры широко используются в процессах концентрации, экстракции и разделения предварительной фильтрации, микрофильтрации, ультрафильтрации и нанофильтрации. Наши многочисленные линейки продуктов, от небольших одноразовых лабораторных фильтров до производственных систем фильтрации, тестирования на стерильность, ферментации, клеточных культур и многого другого, отвечают потребностям тестирования и производства. Guidling Technology надеется на сотрудничество с вами!
